Frankfurtski naučnici identifikovali enzim SARS-CoV-2 kao slabu vezu virusa, čija inhibicija blokira širenje virusa i pojačava antivirusni imunitet
Kada virus SARS-CoV-2 prodre u ljudske ćelije, on stimuliše ćeliju ljudskog domaćina da proizvodi proteine za stvaranje novih virusa. Jedan od tih virusnih proteina, zvan PLpro (proteina slična papainu), neophodan je za replikaciju i brzo širenje virusa. Međunarodni tim istraživača predvođen Univerzitetom Gete utvrdio je da farmakološka inhibicija ovog virusnog enzima blokira replikaciju virusa i istovremeno jača antivirusni imuni odgovor.
U slučaju infekcije, virus SARS-CoV-2 mora savladati različite odbrambene mehanizme ljudskog tela, uključujući njegove nespecifične ili urođene imune odbrane. Tokom ovog procesa, inficirane ćelije tela oslobađaju proteine poznate kao interferon tipa 1. Privlače prirodne ćelije ubice, koje ubijaju zaražene ćelije.
Jedan od razloga zašto je virus SARS-CoV-2 tako uspešan i opasan je taj što može suzbiti nespecifični imuni odgovor.
Koristeći virusni protein PLpro (papainsku proteazu), virus ima dve funkcije: formiranje novih virusnih čestica i istovremeno suzbija proizvodnju interferona tipa 1.
Our manuscript on the PLpro CoV2 enzyme is reported today. What is the difference between#SARSand#COVID19PLpros, how we can therapeutically target PLpro to inhibit viral spread and increase anti-viral immunity?https://t.co/4DjnbxXMTO
— Ivan Đikić (@iDikic2)July 29, 2020
@goetheuni@Nature@IBC2_GU
Nemački i holandski istraživači bili su u stanju da nadgledaju te procese u eksperimentima sa primarnim virusom u ćelijskim kulturama. Štaviše, blokiranjem PLpro, proizvodnja virusa se inhibira, a ujedno se pojačava i urođeni imuni odgovor ljudskih ćelija na virus.
"Koristili smo nekovalentni inhibitor enzima PLpro, GRL-0617, i detaljno opisali njegov način delovanja. Zaključili smo da je inhibicija PLpro-a vrlo obećavajuća strategija dvostrukog cilja u kontroli Covid-19", objašnjava profesor Ivan Đikić, direktor Instituta za biohemiju II pri Univerzitetskoj bolnici u Frankfurtu i glavni autor.
"Dalji razvoj terapijskih supstanci koje inhibiraju PLpro predstavlja ključni izazov u kliničkom lečenju Covida-19", kaže Đikić. Drugi važan nalaz ovog rada je razlika između koronavirusa koji uzrokuju SARS i COVID-19.
"Pokazali smo da PLpro virusni protein SARS-CoV-2 posebno deluje na ISG-15, gen gena 15 stimulisan interferonom, u odnosu na ekvivalentni SARS, što dovodi do smanjenja proizvodnje interferona tipa I. To je u skladu sa nedavnim kliničkim zapažanjima koja pokazuju da Pacijenti Covida-19 pokazuju smanjeni antivirusni odgovor na interferon u poređenju s drugim respiratornim virusima poput gripa i SARS-a “, objašnjava Đikić.
How is the morphology of Golgi regulated during Legionella infection? What is the role of phosphoribosyl-dependent ubiquitination of serine residues in Golgi proteins on cellular secretion? More details in this pre-print:https://t.co/d3kxnbVHtH
— Ivan Đikić (@iDikic2)July 28, 2020
Da bi detaljno razumeli kako inhibicija PLpro zaustavlja virus, istraživači u Frankfurtu, Minhenu, Majncu, Frajburgu i Lejdenu blisko su sarađivali na biohemijskim, strukturalnim, informatičkim i virološki temama.
Profesorka Sandra Kajsek, direktorika Instituta za medicinsku virologiju Univerzitetske bolnice u Frankfurtu, objašnjava da je PLpro izuzetno atraktivan antivirusni cilj jer bi njegova inhibicija bila "dvostruki udar" protiv SARS-CoV-2.
Mondo/T-portal